Os heterozigotos (indivíduos com um alelo que condiciona a anemia e outro normal) ou não têm a doença ou a têm em forma branda, que não prejudica a sobrevivência. Além disso, eles são resistentes à malária. Essa doença, comum nessas regiões da África, é provocada pelo protozoário plasmódio, que parasita a hemácia e o fígado.
A resistência dos heterozigotos deve-se ao fato de os parasitas consumirem o oxigênio da hemácia infectada, o que facilita a aglutinação da hemoglobina e a formação de hemácias em meia-lua, que são destruídas pelo baço antes que o parasita complete seu desenvolvimento.
Assim, os indivíduos heterozigotos têm vantagem sobre as pessoas sem alelos para anemia falciforme (pois estas podem contrair a doença) e sobre os portadores de alelos para anemia falciforme em homozigose (pois eles morrem cedo). A sobrevivência dos heterozigotos garante, naquelas regiões africanas, uma maior frequência de indivíduos heterozigotos do que em regiões onde não há malária.
De acordo com a teoria da evolução, poderíamos esperar que, uma vez erradicada a malária, a frequência do alelo para a anemia falciforme diminuísse. Porém, apesar do uso de inseticidas e de outras medidas, a erradicação total da malária nas regiões endêmicas é muito difícil.
Ainda assim, aquela previsão foi confirmada por um estudo que mostrou que a frequência do alelo para anemia na população dos EUA vinda de regiões malarígenas da África diminuiu para 4,2%. A maioria dessa população emigrou das regiões malarígenas da África ocidental há cerca de trezentos anos, e nessas regiões a frequência do alelo é de 12%. Portanto, a mudança de ambiente exerceu uma seleção sobre o alelo para anemia falciforme e diminuiu sua frequência na população.
